Implication de la prostaglandine de serie E2 dans le controle de l'expression du recepteur CCR7 chez les monocytes infectes par le virus de l'immunodeficience humaine de type I

Depuis quelques decennies, le syndrome d'immunodeficience acquise a cause la mort de millions de personnes. La recherche des dernieres annees a permis de caracteriser l'agent causal, le virus de l'immunodeficience humaine, d'identifier des cibles therapeutiques ainsi que de developper des drogues permettant de controler la replication de ce virus. Toutefois, nous constatons l'emergence de souches virales resistantes a un ou plusieurs des medicaments disponibles. De plus, bien qu'elle permette de bien controler la replication du virus, la therapie actuelle ne permet pas son eradication et il n'existe aucun vaccin efficace pour la prevention de l'infection. Le virus persiste ainsi dans certaines cellules infectees, lesquelles formeront un reservoir viral. Les monocytes representent une population cellulaire favorable a la formation d'un tel reservoir viral. Leur dissemination et leur accumulation dans les ganglions lymphatiques constitueraient une etape critique dans la persistance du virus. Les mecanismes menant a la migration des monocytes vers les ganglions lymphatiques sont actuellement meconnus.;Dans un second temps, nous avons verifie l'effet de l'infection par le virus de l'immunodeficience humaine sur l'expression et la fonctionnalite du recepteur CCR7 chez les monocytes exposes a la prostaglandine E2. Notre modele experimental demontre que l'exposition des monocytes au virus de l'immunodeficience humaine diminue le niveau de surface ainsi que la fonctionnalite du recepteur CCR7. Toutefois, la prostaglandine E2 augmente l'expression de CCR7 a la surface des monocytes exposes au virus, ce qui resulte en une augmentation de la sensibilite des monocytes pour la chimiokine CCL19. Nos resultats suggerent que lors de la transmission mucosale du virus de l'immunodeficience humaine, l'exposition des monocytes au virus ainsi qu'a la prostaglandine E22 pourrait favoriser la dissemination du virus vers les ganglions lymphatiques. Une meilleure comprehension de la pathogenese du virus ainsi que des mecanismes menant a la dissemination virale pourrait conduire a l'amelioration de l'approche therapeutique actuelle.;Mots cles: Monocyte, PGE2, CCR7, chimiokine, VIH-1, prostaglandine, inflammation, recepteur EP.;Les travaux realises dans le cadre de cette these avaient pour objectif de mieux comprendre les evenements immunologiques et moleculaires controlant la migration des monocytes vers les ganglions lymphatiques. Dans un premier temps, nous avons demontre le role de la prostaglandine E2, une cytokine produite massivement au cours de l'infection, dans le controle de l'expression du recepteur de chimiokine CCR7 chez les monocytes. Ce recepteur est responsable de la migration des leucocytes vers les ganglions lymphatiques sous l'action chimiotactique des chimiokines CCL19 et CCL21. Nous avons demontre qu'une exposition des monocytes a la prostaglandine E2 entrainait une augmentation de leur migration vers ces chimiokines. Nous avons caracterise les voies de signalisation intracellulaire activees par la prostaglandine E2 menant a l'expression de CCR7 chez les monocytes. Nous avons ainsi etabli que la synthese d'AMPc resultant de l'activation des recepteurs EP2 et EP4 entrainait l'expression de CCR7 chez les monocytes. Nous avons ensuite demontre l'implication des kinases PKA, ERK et p38 dans ce processus.