Effet de la leptomycine B sur la translocation du recepteur nucleaire Nur77 et sur la neuroprotection

La maladie de Parkinson est un syndrome moteur tres invalidant pour les patients, qui sont generalement ages de plus de 50 ans. La maladie de Parkinson est caracterisee par la degenerescence specifique d'une partie du systeme nerveux central : les neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (locus niger). La disparition des neurones produisant la dopamine, un neurotransmetteur essentiel dans le controle des mouvements, entraine une akinesie, une perte progressive des capacites motrices et l'apparition des mouvements incontroles chez les patients. Cette degenerescence neuronale est associee a. la presence d'inclusions cytoplasmiques, les corps de Lewy, que l'on retrouve typiquement dans la substance noire ainsi que dans le locus coeruleus. De par son evolution lente, la MP reste asymptomatique durant plusieurs annees. Lorsque les premiers symptomes moteurs apparaissent, le traitement generalement utilise est la L-Dopa, qui permet aux malades de vivre presque normalement. Ce traitement devient inefficace lors de la phase tardive. Il existe actuellement d'autres therapies, cependant, tous les traitements utilises ne sont pour l'instant que des traitements symptomatiques. En l'absence de traitement curatif, il est essentiel de chercher a comprendre les mecanismes cellulaires et moleculaires qui conduisent a la degenerescence des neurones dopaminergiques. L'etude du recepteur nucleaire orphelin Nur77 est une approche interessante parce qu'il est code par un gene facilement inductible avec une grande influence sur la croissance, la differenciation et l'apoptose cellulaire. Des etudes anterieures de notre laboratoire ont demontre que sous l'effet de la 6-hydroxydopamine (6-OHDA) et du 1-methyle-4-phenyl pyridinium (MPP+) Nur77 transloquait du noyau au cytoplasme. De plus, certaines etudes faites sur des cellules cancereuses ont demontre que sa translocation du noyau au cytoplasme entrainait l'apoptose, sous l'action d'agent chimiotherapeutique. Le but principal de ce projet etait de confirmer la translocation de Nur77 du noyau au cytoplasme apres un traitement avec la 6-OHDA, et surtout, de demontrer si la lemptomycine B, ce puissant antifungique etait capable de bloquer cette translocation. Dans la seconde partie du projet, notre objectif etait d'etudier la modulation de quelques facteurs apoptotiques.;Les resultats obtenus ont confirme que la 6-OHDA induisait la translocation de Nur77 du noyau au cytoplasme ensuite, ont demontre que la LMB etait capable de bloquer cette translocation et de moduler la production de certaines proteines apoptotiques. En conclusion, ces resultats suggerent que la LMB pourrait etre associee a d'autres traitements pour retarder l'evolution de la maladie de Parkinson.