Mise au point de nouvelles methodes de synthese combinatoire de derives steroidiens de type sulfamate, cetone et hydroxyle pour bloquer les effets proliferatifs des androgenes (French and English)

Différentes méthodes de chimie combinatoire en phase solide et en phase liquide ont permis la réalisation de librairies de dérivés stéroïdiens ciblant le blocage de l'effet prolifératif associé aux androgènes. Nous avons d'abord développé un ancreur sulfamate pour permettre la synthèse en phase solide de dérivés stéroïdiens de type sulfamate ou phénolique pour inhiber la stéroïde sulfatase, une enzyme impliquée dans la biosynthèse des androgènes. Ensuite, le développement d'une nouvelle méthode d'ancrage efficace de stéroïdes cétoniques dans des conditions de réaction très douces a permis la synthèse en phase solide de librairies de dérivés 3β-peptido-3α-hydroxy-5α-androstane-17-one pour inhiber la 17β-HSD type 3, une enzyme directement impliquée dans la conversion du 4-androstène-3,17-dione en testostérone. Également, des méthodes combinatoires en parallèle utilisant plutôt une approche en phase liquide fluent développées pour la synthèse de dérivés 3β-amido-3α-hydroxy-5α-androstane-17-one et menèrent à l'identification de puissants inhibiteurs de la 17β-HSD type 3. Finalement, l'étude de la synthèse combinatoire en phase solide de dérivés stéroïdiens hydroxylés a permis de générer des librairies de 16α-(aminoéthyl-N-substitué) 3α,17β-dihydroxy-5α-androstanes ciblant le récepteur des androgènes pour le développement d'un pur antiandrogène stéroïdien. L'application des différentes méthodes combinatoires permettra d'accélérer la synthèse d'une multitude de dérivés stéroïdiens et aidera au développement de nouveaux inhibiteurs d'enzyme ou d'antiandrogènes.