Effets des endotoxines bacteriennes et du rhGM-CSF sur le metabolisme oxydatif des phagocytes humains (French text)

La clé du succès de la greffe de moelle osseuse (GMO) est donc la reconstitution hématologique. Pour atteindre ce but, les patients sont traités avec des cytokines tel que le facteur de croissance des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF).; Le but de ce travail est de mieux caractériser les effets des endotoxines bactériennes sur le métabolisme oxydatif des phagocytes humains en étudiant: (i) la régulation de leurs effets par les cytokines inflammatoires in vitro et in vivo dans la GMO et (ii) leurs mécanismes d'action intracellulaires.; Dans un premier temps, nous avons caractérisé l'action de la partie biologiquement active des endotoxines bactériennes, le lipide A, sur le métabolisme oxydatif des granulocytes humains ainsi que sa modulation par les cytokines inflammatoires in vitro. Les résultats démontrent que le lipide A peut induire un métabolisme oxydatif dans les granulocytes humains in vitro. De plus, cet effet peut être sensibilisé in vitro par des cytokines inflammatoires (GM-CSF, TNFα et IL-1β). L'effet de sensibilisation du métabolisme oxydatif est stimulus-spécifique.; Dans une deuxième série d'expériences, nous avons étudié les effets de l'administration in vivo du facteur de croissance des colonies de granulocytes et de macrophages recombinant humain (rhGM-CSF) sur le métabolisme oxydatif des leucocytes humains de patients souffrant de lymphomes B, et qui reçoivent une chimiothérapie intensive suivie d'une greffe de moelle osseuse autologue. Les résultats montrent une restauration de l'activité du métabolisme oxydatif des neutrophiles et des monocytes parallèlement à la reconstitution myéloïde. De plus, l'administration in vivo de rhGM-CSF a induit un effet de sensibilisation du métabolisme oxydatif qui est dépendant de l'activateur utilisé in vitro. Aucun effet de sensibilisation n'a été observé lorsque les cellules étaient activées par le zymosan ou par le zymosan opsonisé. De plus, une augmentation de l'expression du CD11b a été observée durant l'infusion du rhGM-CSF chez tous les patients. Ces résultats démontrent que l'administration de rhGM-CSF in vivo peut sensibiliser les cellules à un métabolisme oxydatif augmenté de façon stimulus-spécifique.; Dans une troisième série d'études, nous avons étudié les voies de signalisation intracellulaire impliquées dans l'action du lipide A sur le métabolisme oxydatif. Les résultats démontrent que l'action du lipide A s'effectue en partie, par l'activation des PTK et de la PKC.; Nous concluons que l'augmentation du métabolisme oxydatif des leucocytes humains par l'administration de rhGM-CSF in vivo pourrait améliorer la capacité des patients reçevant une GMO autologue à combattre les infections bactériennes. (Abstract shortened by UMI.)...